Lilo och hennes vänner har framgångsrikt fångat in och rehabiliterat alla doktor Jumbas 625 experiment. Allt förefaller vara lugnt, så Jumba, Pleakley och Stitch kan gå vidare till mera rutinmässiga arbetsuppgifter. Då får den onde Dr. Hämstervuul oväntad hjälp av kapten Ganto att rymma från sitt supersäkra fängelse. Hämstervuul tvingar Jumba att skapa ännu ett experiment, en elak tvilling till Stitch som får namnet Leroy. Men inte nog med det! Hämstervuul klonar dessutom Leroy till en hel armé av onda krigare. Nu måste Lilo ta alla de tidigare 625 experimenten till hjälp om hon ska ha någon chans att besegra Dr. Hämstervuul…